中国科学技术大学龚流柱课题组和浙江大学洪鑫课题组：钯催化1,4-二烯和吖内酯的不对称烯丙基碳-氢键烷基化反应

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不对称烯丙基烷基化反应是不对称催化形成C-C键重要的方法之一，通常该类反应需要使用高活性烯丙基试剂，例如烯丙基碳酸酯、烯丙基卤代物等。相比于经典的烯丙基烷基化反应，烯丙基碳-氢键烷基化反应具有更好的原子和步骤经济性，然而关于该类反应的不对称报道仍然相对较少。近日，中国科学技术大学龚流柱课题组和浙江大学洪鑫课题组合作，报道了钯催化1,4-二烯和吖内酯的不对称烯丙基碳-氢键烷基化反应，以非常好的区域选择性和立体选择性得到含有顺式双键的支链产物，并且通过DFT计算发现了基于电子对-质子协同转移的新型碳氢键活化模式。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13582）。

图1. 条件筛选 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先用吖内酯1a与1,4-二烯2a为模板底物，通过一系列反应条件筛选（图1），发现以Pd(dba)₂作为钯源，L5作为手性配体，2,5-DMBQ作为外源氧化剂，甲苯作为溶剂，底物1a和2a在25 ℃下反应20小时能够以99%的产率和99% ee得到目标产物3aa。在最优反应条件下，作者考察了底物适用性（图2）。烷基取代的1,4-二烯底物均能很好地参与反应（3ab-3al），而且可以容忍多种活泼官能团，例如烷基氯、酯基、酰胺、醇羟基、芳香杂环等。芳基取代的1,4-二烯底物也能很好地参与反应，但是产物不太稳定，需要将产物转化成稳定的甲酯（3am’-3aq’）。此外，芳香环上连有不同取代基的吖内酯都能以优异的区域和立体选择性得到目标产物（3ba-3ga），在C4位置引入不同烷基取代基的吖内酯，也能以中等到良好的产率和很好的立体选择性得到烷基化产物（3ha-3ka）。

图2. 底物范围

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，该方法可以提供关键手性中间体3lr和3ls用于lepadiformine海洋生物碱的不对称催化合成（图3）。吖内酯3经NaBH₄还原得到手性伯醇，其经戴斯-马丁试剂氧化得到手性醛4。4与磷叶立德反应得到烯烃5，5经过关环复分解反应得到环己二烯6。用Pd(OH)₂/H₂还原双键和脱除苄基，再用LiAlH₄还原酰胺得到醇7。最后通过脱保护、还原胺化和环化反应可以得到产物9，其中9b即是天然产物lepadiformine C，此外9是文献报道的合成lepadiformine A和B的中间化合物。

图3. Lepadiformine 的全合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者通过设计一系列机理验证试验，同时结合浙江大学洪鑫课题组的理论计算模拟结果，提出了一种基于电子对-质子协同转移的新型碳氢键活化模式（图4）。从配合物12开始通过过渡态TS13发生烯丙基碳氢键活化，生成Pd(II)中间体14。作者通过内在反应坐标计算结构确认碳氢键活化过程所涉及的双电子转移和质子转移具有协同性。14通过将吖内酯去质子化和异构化可以生成s-trans几何形状的π-烯丙基钯中间体18。18可以经历过渡态TS19异构化为s-cis几何形状的π-烯丙基钯中间体22。由于亲核试剂的几何形状和配位模式的影响，22可以通过能垒相对较低的过渡态TS23得到产物3bb。整个反应过程中的决速步骤是烯丙基碳氢键活化过程，该结论与动力学实验结果一致。

图4. DFT计算结果

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

这一成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13582），该论文的第一作者是中国科学技术大学博士生林华辰和浙江大学博士生谢培培，通讯作者是中国科学技术大学的龚流柱、汪普生和浙江大学的洪鑫。上述研究工作得到了科技部和国家自然科学基金委的资助。